Od 1230 roku dominikanie objęli misje po Cystersach wśród Prusów, których podbijali Krzyżacy. Cystersi wycofali się z misji i pozostał jedynie biskup Chrystian, który w 1233 roku osadził dominikanów w Chełmnie. W następnych latach spotykamy na tych terenach św. Jacka, który pracował tam około 10 lat. Praca misyjna w Prusach to najważniejszy i najtrudniejszy okres życia św. Jacka po którym zasłużył sobie na miano Apostoła Prus. Pozostały po nim trzy klasztory: w Płocku, Chełmnie i Gdańsku. Misja pruska św. Jacka była utrudniona przez ciągłe wojny i zatargi polityczne na tamtych terenach. Nie mniej jednak w 1233 roku bracia dotarli prawdopodobnie wzdłuż morza do Łotwy. To, że św. Jacek odważnie apostołował na tamtych terenach, potwierdza deczja papieża dzieląca Prusy na diecezje i ustanowienie tam biskupów, trzej byli dominikanami. Gdy św. Jacek pracował w Prusach spadła na Polskę jedna z największych klęsk XIII wieku - najazd Tatarów, którzy w 1241 roku wyruszyli na Polskę niszcząc miasta i wsie Małopolski i Śląska. Ogromne straty poniosły klasztory dominikańskie. Te założone przez św. Jacka w Sandomierzu, Krakowie, Wrocławiu i Ołomuńcu zostały spalone, a wielu dominikanów zginęło. Ponadto wojna w Prusach zahamowała działalność misyjną św. Jacka, który wyczerpany pracą w 1243 roku powrócił do Krakowa. Ziarno w Prusach zostało posiane. Krzyżacka taktyka zagłady plemion pruskich, nawracanie "ogniem i mieczem" kolonizowanie ziem pruskich dla ustanowienia Państwa Krzyżackiego, budziła sprzeciw polskich Dominikanów, co doproawdziło nawet do ekskomuniki Zakonu Krzyżackiego.